建炎元年(1127)，陈规任直龙图阁、知德安府。李孝义、张世率步骑兵数万人逼近城池，诈称受诏接受招安，陈规登上城墙观察他们的营垒说：“这是欺骗我。”急忙布置防备。半夜时分，李孝义军队围城，于是被陈规击败。同群盗杨进相持十八天，杨进无计可施，用一百人自卫，抵达城濠求和。陈规出城同他握手而谈，杨进深受感动，折箭立誓而去。董平率众窥视城池，派其党羽李居正、黄进入城求粮，陈规斩杀黄进，以李居正兵为前锋，大破董平。升任秘阁修撰，不久任德安府、复州、汉阳军镇抚使，赐给三品官服，不久升为徽猷阁待制。
当时桑仲在襄、汉之间剽掠民财，其副手霍明屯兵郢州，陈规请求朝廷，命令霍明守卫郢州。张浚都督行视四川，桑仲率兵窥伺，被王彦击败。桑仲大怒，率领数百骑前来责备霍明，霍明击杀他们，投奔刘豫，用书信招降陈规，陈规囚禁使者上报。李横包围城池，制造天桥，填塞城濠，鼓噪攻城。陈规率领军民抵御，炮石伤足，神色不变，围急粮尽，陈规拿出自己家财慰劳军队，士气更加振奋。李横派人前来，希望得到妓女便撤军不攻，陈规没有答应。众将说“：城池被围已七十天了。用一妇女换取一城人的生命，不也可以吗？”陈规最终没有答应。恰巧濠桥失陷，陈规派六十人持火枪从西门出，焚毁天桥，并用火牛协助，片刻之间被烧成灰烬，李横拔营离去。
朝廷升陈规为徽猷阁直学士，诏他到朝廷，改为显谟阁直学士，移知池州、沿江安抚使。入朝对答，首先说：“镇抚使应当废罢，众将跋扈难制，请用偏将以分散他们的势力。”高宗都采纳了他的意见。迁任龙图阁直学士，改知庐州，不久又诏他到朝廷，陈规因病推辞，提举江州太平观。又起知德安府，由于受吏职失察牵连，被贬两官。
金朝归还河南地区，陈规改知顺昌府，修缮城墙，招集流亡，建立保伍制度。恰逢刘钅奇率兵赴东京留守任经过顺昌境内，陈规出迎，坐没安定，传说金军已进入东京，即告诉刘钅奇城中有粮数万斛，勉励一同做死守顺昌的打算。两人一同登城布置，分别命众将守卫四门，并明确侦察，召募当地人为向导间谍。布置大体完毕，金军游骑已逼近顺昌。接着，金龙虎大王又率重兵跟着来到，陈规身穿甲胄，同刘钅奇一起巡城督战，用神臂弓射击金军，金军稍稍后退，又用步兵邀击，金军落于河中溺死的很多。陈规说“：敌人几次受挫，必然想方设法围困我们，不如派兵潜出攻击敌营，使敌人昼夜不得安宁，可以养我锐气。”刘钅奇派兵出击，果然劫中敌营，歼灭敌兵甚多。金军向兀告急。陈规设宴犒劳将士，酒喝到一半时问道“：兀率领精兵将至，准备用什么计策对付他呢？”众将有的人说现在已多次获胜，应乘势保全军队撤归。陈规说“：朝廷养兵十五年，正是为了紧急时使用，况且多次挫败敌人锋芒，军威稍振。我自忖自有一死，前进也是死，后退也是死，不如前进为国家尽忠。”刘钅奇叱责众将说：“府公本是文人还誓死守卫，更何况你们这些武将呢！加上金营近在三十里，兀赶来增援，我军一动，金军追上，老幼先乱，必致全军狼狈逃窜，不仅尽弃前功，还会导致两淮被侵扰，江、浙震惊。平生为了报答皇上，反成误国之罪，不如背城一战，才能死中求生。”
不久兀赶到，亲自巡城，责备诸将用兵失利，众人跪着说：“南方军队今非昔比。”兀下令部队攻下顺昌府后再吃早饭，并且折箭立誓，集中兵力十万人攻城，自率铁浮屠军三千游击。陈规同刘钅奇在城上巡视，勉励鼓舞众将，流矢击中衣服而没有惧色，士众殊死搏斗。当时正是酷暑季节，陈规劝刘钅奇不要多派军队，只是轮番上阵更换武器，以逸待劳，没有不胜的。每天早晨坚壁不出，让金军在太阳下暴晒，至中午，气力疲惫时，城中守兵争相奋击，兀连夜逃走。刘钅奇上奏报功，高宗下诏奖赏，升陈规为枢密直学士。陈规就任顺昌知府后，便广籴粟麦充实仓库。计议司要将粮食转迁到河上，陈规请求用金帛代替交纳，到这时得到使用，成就刘钅奇功业，是粮饷充足的原故。
移知庐州兼淮西安抚使，到任后，生病。有旨令修缮郡城，陈规抱病在床，官吏抱着文书进入卧室，陈规吃力地支撑起身体说“：军事上的事，由机宜负责；郡城中的事，由通判负责。”说完去世，时年七十岁。赠右正议大夫。著有《攻守方略》流传于世。
当初，陈规守卫德安时，曾条上营屯田事宜，想仿效古代屯田制度，集中射士民兵，分地耕垦。军士所屯的田地，都在险隘处建立堡寨，敌人来到时便集结到堡寨抵御，没事时就按农时耕作，射士都以一半人耕种屯田。民户营田，水田每亩交纳赋税米一斗，陆地每亩交纳麦豆各五升。满三年没有拖欠赋税，田地永归民户所有。流民归来的将田地交还给他。凡是屯田事务，由营田司兼管，营田事务，由府县官兼管，都不另设官吏，条例上报，诏令嘉奖他，并将他的办法下发到各镇。自从绍兴以来，文臣担任镇抚使有威望名声的，只有陈规一个人。
陈规端庄深沉少于言笑，但待人平易和蔼。以忠义自许，尤其爱好赈济贫穷，家无余财。曾为女儿求一侍婢，得到一位妇女十分闲雅，陈规感到奇怪询问她，原来是云梦张贡士的女儿，因战乱离散丈夫去世无所寄托，卖身求活，陈规即代为置办嫁妆让她出嫁，听说的人都感动泪下。陈规功名同众将相等，但没有得到相同的地位，时人都为此惋惜。乾道八年(1172)，诏令刻印陈规《德安守城录》颁行天下让诸将守城时效法。在德安立庙，赐额“贤守”，追封他为忠利侯，后又加封智敏侯。
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